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Estudio de terapia génica en fase pre-clínica mediante “salto de Exón” para mutaciones intrónicas

Estudio de terapia génica en fase pre-clínica mediante “salto de Exón” para mutaciones intrónicas

Descripción del proyecto:
Un gran grupo internacional de trabajo “Exon skipping, Intron 11” surgió para intentar dar solución al diagnóstico y la investigación sobre la cura en un tipo de mutación que hasta hace relativamente poco era imposible de detectar mediante secuenciación del genoma: Las Mutaciones Intrónicas.

Para poder detectar este tipo de mutación utilizaron la secuenciación del transcriptoma, donde se analiza el mensaje transcrito, no el gen original de ADN, y se pueden detectar cambios de nivel de transcripción. Con esta técnica encontraron una mutación profundamente intrónica que causa una forma grave de distrofia muscular de Colágeno VI que se presenta con síntomas sutiles en el nacimiento, retraso en la marcha y luego progresión rápida a Ullrich-CMD (UCMD).

Un intrón en un gen es cualquier secuencia de nucleótidos dentro de un gen que se elimina mediante corte y empalme de ARN durante la maduración del producto de ARN final. Los intrones no codifican productos proteicos, pero son esenciales para la regulación de la expresión génica. La nueva mutación intrónica que se encuentra en el gen ColVIA1 crea un sitio de empalme que activa la inserción de un pseudoexón que se traduce en la inclusión de 24 aminoácidos adicionales a la cadena de proteína ColVIa1. Este segmento adicional de la proteína interfiere negativamente con su función correcta y conduce a los efectos patogénicos observados.

Las noticias alentadoras sobre esta clase particular de mutaciones es que estas son susceptibles de corrección mediante un enfoque de terapia génica conocido como “salto de exón” (Exón skipping).

Un equipo internacional de investigación del Instituto Nacional de Salud (NIH) de los Estados Unidos, liderado por el Dr. Carsten Bonemann, y el University College London, liderado por el Profesor Francesco Muntoni, ya ha obtenido resultados positivos utilizando un enfoque similar de “salto de exón” en células aisladas que se originan de personas con UCMD por dicha mutación intrónica. Al dirigirse a esta mutación, estos investigadores pudieron suprimir la incorporación del pseudoexón en la transcripción, corrigiendo el gen y su producto proteico a su forma y función originales.

Este mismo equipo está desarrollando un modelo de ratón portando la mutación intrónica que genera este tipo de distrofia muscular congénita de Ullrich y a su vez desarrollando el parche genético capaz de corregir la mutación para luego trasladar esta estrategia como posible tratamiento para pacientes que sufren este tipo de mutación.

Los investigadores probarán la estrategia de salto de exón (“Exón skipping”) en el nuevo modelo de ratón UCMD. Esto implica inyectar a los ratones con trozos sintéticos de ADN llamados parches moleculares, que instruyen a las células productoras de colágeno VI para que ignoren u ‘omitan’ el exón adicional de COL6A1. Esto tiene como objetivo restaurar la producción de proteína de colágeno VI en los ratones y estabilizar, o al menos ralentizar la progresión de la enfermedad.

 

Inversión:

Esta fase inicial está cubierta hasta agosto de 2019, siendo financiada por: MDUK (MuscularDistrophyUK)
Esta fase inicial del proyecto, que consiste en la obtención de resultados que acrediten este concepto terapéutico (“proof of concept studies”), está siendo financiada por MDUK:
Ver noticia Muscular Distrophy UK.

Objetivo de financiación de Fundación Noelia:
Nuestro objetivo, en conjunto con la organización Norteamericana Cure CMD, y el compromiso entablado con el grupo de científicos desarrollando esta potencial terapia para pacientes con este tipo de UCMD, es conseguir el financiamiento necesario para la siguiente y crucial etapa de aumentar en escala el “proof of concept” a un sistemático estudio pre-clínico que de paso a los ensayos clínicos en pacientes.

 

Ver proyecto informativo Cure DMC

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